太赫兹技术：癌症成像的新视角

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据麦姆斯咨询报道，太赫兹（THz）位于电磁波谱的微波和红外区域之间，为医学和生物学应用带来了巨大的希望。太赫兹波段——频率范围在0．3～3x1012Hz——为生物细胞的内部探视提供独特视角，并提供了一种非电离式的癌症成像方法。随着实验室太赫兹光源和敏感探测器的引入，我们能否很快看到太赫兹技术对临床应用产生重大影响？

“我们已经进入了一个能够利用太赫兹频谱的时代，”利物浦大学物理学教授Peter Weightman说：“这是一种新工具，我们希望可以为癌症诊疗带来新进展。”

Peter Weightman教授

Weightman作为演讲者出席了最近召开的“Towards the THz Imaging of Cancer”（迈向癌症诊断的太赫兹成像技术）会议。该活动汇集了研究人员、临床医生和业内人士，探讨如何将太赫兹成像转变为有效的临床工具。

单细胞研究

会议的第一位发言人是来自伦敦帝国理工学院的Norbert Klein，他探讨了基于细胞尺寸或水含量等标志物的单细胞探测，这些标志物可以使用物理技术进行测量。例如，太赫兹和微波频段的测量对细胞的水含量敏感，无需标记即可快速获取细胞表征。

“微波到太赫兹波段的独特之处在于，它探测细胞内部不受散射限制，”Klein解释说，“这就是为什么这个波段特别令人感兴趣的原因。这是一种新的癌细胞诊断形式，也许能成为其它检测方法的有力补充。”

太赫兹专家：Phil Taday、Norbert Klein、Emma Pickwell－MacPherson

Klein提供了微波响应与癌细胞侵袭之间的相关性证据。“我们还不知道可以利用太赫兹获得多少进展，可能会看到比微波更好的结果，但这只是刚刚开始，我们还需要更多的研究。”他补充说。

Klein和他的团队开发了一种耦合腔谐振器系统，用于在10GHz（亚太赫兹）频率下快速测量流动的细胞。他们将开口环谐振器与介质谐振器结合，并将它们集成到微流控芯片中。他指出该器件制造简单、成本低，理论上可以扩展到100GHz（0．1THz）。

他们使用该器件检测流动的聚苯乙烯微球，并实现了流动的（小鼠成肌细胞）细胞的首次微波测量。测量信号取决于细胞的体积，因而提供了一种快速准确的方法来测量细胞大小分布。其潜在的应用包括检测比白细胞大的循环肿瘤细胞的血液样本。

对于单个细胞的太赫兹检测，Klein介绍了使用硅光子晶体谐振器来测量红细胞悬浮液。“可以实现单个细胞的水含量测量，”他总结道，“我们已经在微波频率上证明了这一点，并相信用太赫兹波段也可以。”

Klein指出，结合细胞大小和水含量快速测量的芯片实验室（lab－on－a－chip）系统，或能成为癌症诊断的破局者。

太赫兹体内成像

来自华威大学的Emma Pickwell－MacPherson研究了体内太赫兹成像所面临的挑战，她说：“我们注意到近期对太赫兹体内成像的研究越来越多。”

比如糖尿病足综合征的筛查，就是利用太赫兹成像发现糖尿病患者和对照组之间组织水含量的差异；又如瘢痕愈合的监测，当表面变化已不再明显时，太赫兹可以对细微的组织变化进行成像；以及角膜表面的非接触太赫兹成像。

太赫兹技术还可以检测正常组织和癌组织之间的差异。然而，由于需要控制大量变量，体内检测具有挑战性。“每次进行比较研究时，即使测量相同区域的皮肤都很棘手，”Pickwell－MacPherson解释说，“皮肤结构随着位置、压力、时间、护肤霜等不同而变化，我们需要可重复的实验计划。”

通常，通过将皮肤放置在石英窗口上，以反射模式来进行体内的皮肤测量。然而，这会闭塞皮肤，改变其含水量，从而降低太赫兹信号的振幅，特别是在前五分钟时。“我们需要知道如何模拟这种效应并对其进行补偿，”Pickwell－MacPherson解释道。

在闭塞过程中水分子积聚在角质层中，并且太赫兹响应相应地改变，因此可以根据太赫兹数据计算皮肤的含水量和水的扩散率

另一个考虑因素是皮肤和窗口之间的压力变化，这也会影响测量和所需的补偿。Pickwell－MacPherson的团队使用压力传感器监测和研究这些变化。

太赫兹测量会受到皮肤厚度和折射率（水合作用）的影响。然而，皮肤的含水量也会影响其厚度，因为皮肤在水合时往往会略微膨胀，这使得对测量信号的分析变得复杂。一种替代方法是使用椭圆偏振技术，可以实现与厚度无关的折射率测量。

为此，Pickwell－MacPherson及其团队构建了太赫兹椭圆偏振仪。他们指出，采用椭圆偏振测量的结果在高频下误差要小得多，克服了不透明样品表征的一些困难。“椭圆偏振技术可能很快就能应用于体内太赫兹成像研究，”她总结道。

产业发展

来自TeraView公司的Phil Taday介绍了商用太赫兹仪器的出现和发展。TeraView公司于2001年从剑桥大学的东芝研究实验室分离出来，当时太赫兹系统的大小与光学平台相当。2003年，该公司推出了一种小型、可安装在推车上的太赫兹脉冲光谱系统，该系统可通过吸收率和折射率的测量将基底细胞癌（BCC）与正常组织样本区分开来。

接下来该公司利用反射模式和石英板实现了太赫兹成像。例如，该系统可以显示肿瘤边缘，可以指导皮肤癌的手术切除并确保去除了所有的癌细胞。

TeraView公司还开发了一种手持式光纤耦合太赫兹成像探头，用于观察乳腺癌手术中的边缘切除。在这里，太赫兹响应可以区分脂肪、纤维组织和肿瘤，其灵敏度达到82％且特异性超过92％。伦敦盖伊医院正在进行这种方法的试验。

该公司的最新设备是TeraPulse 4000，它可以在透射和反射模式下进行太赫兹成像和光谱分析。“新设备移动更方便，我们正努力使系统进一步缩小到只有台式机的尺寸，”Taday介绍。

例如，未来典型的小型化太赫兹成像设备可用于内窥镜检查，用于监测Barrett食管癌早期迹象。Taday认为这应该是可行的，并指出太赫兹发射器可以小型化以适应内窥镜通道，但缩小用于控制太赫兹光束的硅光器件可能更难。

大功率

在最后的演讲中，Weightman展望了如何将太赫兹的组织表征用于癌症诊断。他强调需要使用强太赫兹光源进行实验。“我们知道水对生物系统非常重要，所以如果想要了解太赫兹波段的DNA功能，我们必须在水里进行研究，”他解释道，“问题是1毫米的水会使太赫兹衰减1018倍。”

目前的实验室的光源产生的太赫兹辐射波，强度约为100?W至10mW。然而，由能量回收直线加速器产生的太赫兹峰值功率可达10KW（千瓦），而自由电子激光器可达到MW（百万瓦）。如此强大的辐射源需要考虑太赫兹辐射波对DNA的活性、损伤和修复的影响，以及它是否会导致基因突变。

另一个重要的问题是太赫兹辐射是否安全。Weightman介绍了在Daresbury实验室的ALICE能量回收直线加速器上进行的一系列实验，该实验室具有用太赫兹辐照培养箱内细胞的组织培养设施。他说：“我们发现太赫兹辐射对几种细胞的形态、附着、增殖或分化没有影响。”

然而，Weightman指出，另一组试验已经证明强烈的太赫兹辐射会改变皮肤细胞中基因的活性。他认为他研究中使用的活细胞可能已被损坏，但随后又自行修复。因此，需要进行和安排更多实验。

由于许多悬而未决的问题，Weightman认为在转移到临床之前，进行基础科学研究至关重要。“临床医生想要他们可以在手术室使用的东西，但目前我们不知道我们可以告诉他们什么，”他解释道。

展望未来

在小组讨论中，发言者们探讨了太赫兹成像的未来潜力。Pickwell－MacPherson建议实现体内太赫兹成像需要升级仪器、压力传感器和非接触式测量系统。Klein认为将红外、太赫兹和微波成像结合到一个设备中可能是最佳选择。

“我们仍然在探究太赫兹可以告诉我们什么的阶段，”Klein说：“一旦搞清楚这些，也许进展到临床试验可能就很快了。如果水含量和细胞大小很重要，我们可以在很短的时间内做好临床试验的准备。我鼓励将临床医生、技术专家和物理学家聚集在一起探讨。”

Taday强调了小型化的重要性。“这取决于我们这些人前进的方向，”他说：“还需要与学术界合作，如信号处理以及如何从这些信号中提取最多信息。”他补充说，需要更快的扫描光束的方法，阵列探测器或太赫兹电荷耦合器件（CCD）是另外的发展关键。

要让太赫兹技术应用于医疗保健行业，它们需要在一些实际问题上与现有技术竞争，例如癌症管理，任何可以检测早期疾病的东西都非常重要。另外可能是在手术期间淋巴结的快速评估。也许太赫兹甚至可以癌症治疗，选择性的光热和破坏癌细胞。

Weightman指出，区分癌症和非癌症并不困难，组织学可以做到这一点。更具挑战性的是确定组织是否会发生癌变，病变是否会恶化。“一旦你确认了目标，那么你就可以开发这些仪器，”他说。

当天的参与者正在推进太赫兹交流平台，以鼓励临床医生和太赫兹物理学家为基于太赫兹的医疗仪器和诊断制定一致的战略。